原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia,PCD)是一种由于纤毛结构发育缺陷,导致纤毛运动障碍的常染色体隐性或性染色体相关的遗传疾病。患者的纤毛粘液清除功能障碍,导致脱水粘液在气道中积聚,难以清除。
据此,国外团队开展了一项2期随机、双盲、安慰剂对照交叉试验研究(CLEAN-PCD),以评估PCD患者使用雾化上皮钠通道(ENaC)阻断剂idrevloride和高渗盐水治疗对肺功能的益处。并发表在《The Lancent·Respiratory Medicine》,一起来学习。
该试验纳入了加拿大、丹麦、德国、意大利、荷兰、波兰、英国和美国的32家护理中心及大学医院患者。经确诊患有PCD年龄在12岁以上、预测FEV1(ppFEV1)百分比在40%-90%的患者,按 2:2:1:1的比例被随机分配到四种序列中,并根据筛查时的ppFEV1进行分层:
(2)在治疗期1中使用高渗盐水,然后在治疗期2中使用加入了idrevloride的高渗盐水;
idrevloride剂量为85μg,高渗盐水为4.2% NaCl。在治疗期1和2中,每天雾化两次,每次3毫升;两个为期28天的治疗期之间有28天的冲洗期。
主要终点是28天后ppFEV1与基线相比的绝对变化。安全性评估和不良事件报告在每个治疗期的门诊进行,并在最后一次服药28天后进行随访。
试验期间共计123名患者被随机分配到四个交叉序列中。在两个治疗期间,与单独使用高渗盐水相比,idrevloride联合高渗盐水治疗的ppFEV1从基线天的绝对值增加幅度更大。在高渗盐水中加入idrevloride与安慰剂的平行比较或idrevloride与安慰剂的交叉比较中,ppFEV1无明显差异。不同治疗方法的不良反应相似(57%至65%的患者)。
与安慰剂相比,在含有idrevloride或高渗盐水的治疗中发生咳嗽的参与者比例更高;与单独使用高渗盐水或安慰剂相比,在idrevloride治疗中发生口咽疼痛的参与者比例更高;而在含有高渗盐水的治疗中,不适更为常见。
在本研究中,PCD患者在28天内使用添加idrevloride的高渗盐水是安全的,与单独使用高渗盐水相比,该药可改善肺功能。
PCD发病率约为1∶15000~1∶20000,男女性发病率比例相当。Kartagener综合征为PCD最常见的一种亚型,因伴有内脏转位的特征比较容易诊断(见图2)。
大多数PCD患者会因慢性咳嗽、咳痰和反复肺部感染就诊于呼吸科。由于临床病例罕见,且临床表现与呼吸科常见疾病极为相似,本病应如何诊断与治疗呢?
PCD可自幼起病,累及全身多个系统,呼吸系统症状是PCD主要的临床表现。呼吸道纤毛具有转运支气管和鼻窦黏液、细菌的功能,因此纤毛运动障碍容易发生反复呼吸系统感染和慢性鼻窦炎,导致肺功能下降。不同年龄段患者表现不尽相同,持续性鼻塞在所有年龄段均常见(见表1)。
PCD亦可累及其他器官、系统导致疾病发生。室管膜和脉络丛上皮细胞纤毛功能异常可导致脑积水;中耳纤毛运动不良导致反复发作的急性和慢性中耳炎,使患者听力受损;精子鞭毛摆动功能异常可导致男性患者不育,输卵管纤毛功能异常可导致女性患者不孕或宫外孕风险增加;结纤毛功能异常可导致偏侧发育缺陷。除上述常见的临床表现外,PCD还可有多囊肾、多指、骨骼发育不良等其他临床表现。
目前确诊PCD主要基于患者临床表现,联合上述多类型检查组合。欧洲呼吸协会(ERS)和美国胸科协会(ATS)均发布了PCD诊断流程,且ATS指南更加简便。
指南建议:nNO水平作为筛查的第一步,重复2次测定均为低水平,并排除囊性肺纤维化(cystic fibrosis,CF)后nNO水平低于77mL/min的患者,可诊断PCD,但急性病毒感染、囊性纤维化、免疫缺陷等患者nNO测量值也较低,而部分PCD患者nNO值正常。
HSVA易受感染等继发因素影响;TEM可分析纤毛的超微结构,但30%的PCD患者纤毛超微结构正常。
在PCD的致病基因中,DNAI1和DNAH5基因突变最常见。近年随着基因panel、全外显子测序等技术的发展,依靠该类检测,PCD的诊断准确性得到显著提高。在PCD常染色体隐性致病基因中发现双等位基因致病性突变,或在X连锁基因中发现半合子突变,可以从基因水平上诊断PCD。
此外确诊PCD后也可进行基因检测,以便明确病因、全面了解疾病。由于30%的PCD致病基因尚不明确,现有的基因检测阴性也不能完全不能排除PCD。由于PCD的基因数量多(50个),基因诊断也需得到其他检测方式的支持。
由于诊断的复杂性,对于疑似患者,即便检查结果无阳性发现,仍需定期随访,重复检查或未来有新的诊断方法时进一步检查。建立健全新生儿筛查系统,PCD专家团队和专病中心。
PCD的治疗现以内科治疗为主,通过加强气道清理和积极抗感染达到延缓疾病进展的目的,改善、维持肺功能并预防慢性肺损伤。
常用药物有抗菌药物与非抗菌药物。对于易存在呼吸系统感染PCD患儿,不推荐常规预防性口服抗生素治疗;明确感染致病原、经过药敏培养后后可针对性选择相应抗生素。非抗菌药物治疗包括高渗盐水雾化治疗、黏液溶解剂、N-乙酰半胱氨酸、吸入支气管舒张剂、吸入GC,也需根据患者情况详细评估后选择用药。
其他治疗包括: 物理治疗: 体位引流、自主排痰、主动呼吸训练等; 手术治疗 : 包括肺叶/段切除术和肺移植; 基因治疗: 使用慢病毒载体,将正常的cDNA转导至患者体外培养的纤毛上皮细胞中恢复正常纤毛的超微结构和功能; 预防与长程管理: 提高机体免疫力治疗,对患者进行健康教育。
由于PCD的复杂性,仍需多学科合作、研究员和临床医师共同努力,对其发病机制、临床表型和治疗等方面进行研究,提出高效准确的诊断方法,提高患者生活质量,改善患者预后。 未来,期待有更多的新药及疗法面世,造福广大PCD患者。
*医学界力求所发表内容专业、可靠,但不对内容的准确性做出承诺;请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
18新利官网