山奈酚-3-O-槐苷(PCS-1)是藏红花(Saffron)的主要成分,藏红花是一种具有增强情绪特性的传统中草药。腺苷一磷酸激活蛋白激酶(AMPK)是抑郁症的潜在治疗靶点。本研究旨在探索PCS-1的抗抑郁样特性及其AMPK激活,以证实AMPK是抗抑郁的靶点。
皮质酮(CORT)诱导的PC12细胞损伤作为体外模型来评估PCS-1的神经保护作用。利用Neuro-2a细胞和原代神经元来评估PCS-1的突触发生作用。CORT诱导的小鼠抑郁模型和慢性不可预测轻度应激(CUMS)模型用于通过行为测试、磁共振成像和生化指标测量来评估PCS-1的抗抑郁样特性。采用蛋白质印迹法和免疫荧光法研究PCS-1的作用机制。细胞热位移测定法用于确认结合靶标。
PCS-1(12.5–50μM)改善了CORT诱导的PC12细胞损伤、氧化应激和炎症。PCS-1(12.5-50μM)单独促进Neuro-2a细胞和初级神经元突触的增加。口服PCS-1(10和20mg/kg)改善了CORT和CUMS诱导的体重减轻、运动障碍和海马体积减少。从机制上讲,PCS-1与AMPK结合以改善脑源性神经营养因子(BDNF)的表达并诱导自噬。
PCS-1与AMPK结合,促进BDNF的产生和自噬增强,最终达到抗抑郁作用。这项研究为藏红花花瓣的临床应用提供了支持,并为AMPK作为抗抑郁的潜在靶点提供了进一步的证据。
抑郁症是最常见的神经精神疾病之一,其发作率超过4.5%,其特征是持续情绪低落、兴趣减退、嗜睡、睡眠和认知功能受损。目前可用的抗抑郁药通常是有效的,但许多副作用,包括昏迷、癫痫发作和心脏毒性,限制了它们的广泛分布。此外,近一半的抑郁症患者未能实现持续缓解,约三分之一的患者对任何干预都没有反应。
藏红花是一种具有抗抑郁和镇静作用的中药。它在中国已经使用了数千年。藏红花作为一种副产品,由于其商业价值低,被大量丢弃。现代药理学研究表明,藏红花花瓣具有抗菌、抗炎和其他药理活性。临床研究表明,藏红花瓣的抗抑郁作用与氟西汀(Flu)相似,在治疗轻度至中度抑郁症方面发挥着有效作用。先前的一项研究表明,藏红花花瓣的乙醇提取物具有良好的抗抑郁效果。然而,红花的药理学基础及其潜在机制和靶点尚不清楚。
在这项工作中,使用了一个CORT诱导的PC12细胞损伤的体外模型,Neuro-2a细胞,原代大鼠皮层神经元,以及两个经典的体内模型 [CORT诱导小鼠抑郁模型和慢性不可预测轻度应激(CUMS)模型],来研究红花瓣中的主要成分之一山奈酚-3-O-槐苷(PCS-1)的抗抑郁作用。氟西汀Flu是一种广泛使用的SSRI,被用作评估PCS-1抗抑郁样特性的阳性药物。这项研究首次证明,PCS-1是一种通过靶向AMPK治疗抑郁症的有前景的候选药物,从而促进BDNF的表达并诱导自噬。这项研究还进一步阐明了AMPK激活剂可以用于治疗抑郁症
综上所述,藏红花花瓣的主要活性物质PCS-1显著改善了CORT和CUMS小鼠模型的抑郁样行为,促进了海马BDNF的产生,减弱了CORT诱导的海马萎缩,诱导自噬减少了NLRP3神经炎症。结果表明,PCS-1是一种潜在的AMPK激活因子,通过与AMPK结合,促进BDNF的表达和诱导自噬。本研究初步阐明了藏红花花瓣的药效学物质基础和抗抑郁机制。此外,结果进一步证明AMPK激活介导的BDNF增加和自噬增强可以改善小鼠抑郁症状。
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