神经源性膀胱患者的膀胱癌检测:膀胱镜检查和细胞学检查是否有效,生物标志物是否适合作为未来的诊断工具?
目的总结神经源性膀胱患者膀胱癌诊断和筛查的现状,并探讨生物标志物在此背景下的潜在贡献。方法进行了范围审查,以检索膀胱镜检查和尿细胞学检查在神经源性膀胱患者中检测膀胱癌的表现。我们还检索了经认证的膀胱癌检测中的尿液生物标志物信息及其对这一特定人群的潜在应用。结果共识别出1092篇文章;其中 19 项被纳入关于神经源性膀胱患者细胞学和膀胱镜检查表现的范围审查,33 项与膀胱癌的生物标志物相关。由于结果稀缺、证据水平低以及缺乏专门用于评估该人群测试性能的研究,没有重要的研究推荐使用细胞学和膀胱镜检查对这一特定人群进行膀胱癌筛查。两种生物标志物被保留为未来潜在的诊断工具:检测染色体变化的 FISH 分析,以及用于TERT和FGFR3启动子突变检测的 PCR,与KRAS突变检测相关或不相关。结论没有足够的质量数据支持膀胱镜检查和尿细胞学作为诊断和监测神经源性膀胱患者膀胱癌的有效工具。用于检测染色体变化的 FISH 分析以及用于TERT和FGFR3启动子突变检测的 PCR(与KRAS突变检测相关或不相关)作为该特定人群中膀胱癌检测的候选对象脱颖而出,应进行前瞻性测试。据报道,有 1-4% 的神经源性膀胱患者患有膀胱癌 [ 1 , 2 ]。尽管最初报告为较高,但与普通人群相比,这些患者患膀胱癌的总体风险没有差异,但死亡率更高,癌症特异性死亡率高达 50% [ 3 , 4 , 5 ]。此外,最近的一项研究表明,脊髓损伤 (SPI) 患者死于膀胱癌的可能性是普通人群的 6.7 倍 [ 6]。这可以解释为诊断时年龄较小(平均年龄 50 岁 vs 一般人群 70 岁),鳞状细胞癌 (SCC) 比例较高(20% 至 50% vs 5%),以及诊断时膀胱癌( 50% 对 30%)与诊断这些患者的难度较大有关 [ 7 , 8 , 9 , 10]。因此,这些患者迫切需要为这种罕见疾病确定最佳诊断途径,以改善他们的结果,但对于这一特定人群的膀胱癌筛查建议却很少。到 2021 年,初步诊断和随访的金标准是基于与一般人群尿细胞学相关的膀胱镜检查。例如,GENULF(Groupe dEtudes de Neuro-Urologie de Langue Française /French Study group of neuro-urology)在 2006 年建议在神经疾病进展 15 年后每 2 年进行一次膀胱镜检查和尿细胞学筛查方案 [ 11 ] .生物标志物构成了一般人群癌症早期诊断和随访的有希望的工具。迄今为止,没有研究评估任何生物标志物在诊断膀胱癌方面的表现,特别是在神经源性膀胱患者的亚群中。因此,我们进行了范围审查并介绍了神经源性膀胱患者膀胱癌诊断的当前知识状态,以探索该人群中生物标志物的可能附加价值。
该范围审查是根据系统审查的首选报告项目和为范围审查 (PRISMA-ScR) 扩展的 Meta 分析指南 [ 12 ] 进行的。
两位作者对截至 2021 年 8 月在 PubMed/MEDLINE 和 Cochrane Library 上的文献进行了第一次计算机辅助审查,以获取与膀胱镜检查和尿细胞学相关的文章,以检测神经源性膀胱患者的膀胱癌,另一位作者对与生物标志物相关的文章进行了第一次计算机辅助审查。膀胱癌。用于第一次审查的文章研究的关键词或 MeSH 词是“神经源性下尿路功能障碍”、“神经源性膀胱”、“脊髓损伤”、“膀胱癌”、“鳞状细胞癌”、“移行细胞癌”、“膀胱镜检查”和/或“尿细胞学检查”。用于第二次审查的文章研究的关键词或 MeSH 词是“膀胱癌”、“鳞状细胞癌”、“移行细胞癌”和/或“生物标志物”。分析已识别文章中引用的参考文献以识别其他相关文章。语言仅限于用英语或法语撰写的文章。该研究方案于 2021 年 8 月在开放科学框架中注册()。
如果文章包括接受膀胱镜检查和/或尿细胞学检查以诊断或筛查膀胱癌的成年神经源性膀胱患者(≥ 18 岁),则文章符合条件。关于生物标志物,如果研究包括用于膀胱癌检测的尿液生物标志物,如果临床数据可用,并且如果获得食品和药物管理局 (FDA) 和/或欧洲一致性 (CE) 批准,则认为这些研究是合格的。关于研究设计,包括所有随机/非随机比较试验、前瞻性和回顾性系列以及系统评价。包括儿科人群、病例报告、社论、研究信函和会议摘要在内的文章被排除在外。
所有纳入文章的数据由一位作者制成表格。关于细胞学和膀胱镜检查,主要结果是细胞学和/或膀胱镜检查在神经源性膀胱患者中诊断或筛查膀胱癌的表现(敏感性和特异性),定义为 [通过膀胱镜检查或细胞学检查发现的癌症数量] 与 [...癌症患者人数]。具体数据(发表日期、研究设计、证据水平、纳入的患者数量、癌症患者数量、癌症组织学、是否被归类为高风险[定义为 pT1 期或更高阶段和/或原位癌 [CIS]和/或高级别或非转移性膀胱癌组织学]、神经系统疾病进展的持续时间、膀胱管理和筛查方案成本信息)从每篇包含的文章中检索。
关于生物标志物,我们选择了一个综合终点来定义我们认为在神经源性膀胱患者中潜在的“感兴趣的生物标志物”:独立于炎症和泌尿感染状态,能够检测 SCC,能够避免筛查项目中不必要的膀胱镜检查。与高阴性预测值 [NPV] 相关),并且能够降低漏诊膀胱癌的风险(与高阳性预测值 [PPV] 相关)。由于膀胱癌的患病率相对较低,我们选择了高 NPV 和可接受的 PPV 的测试,而不是高 PPV 的测试。 考虑到这一点,测试的生物标志物分为 3 组:A(潜在的感兴趣的生物标志物)、B(需要更多数据)和 C(与特定患者群体无关)。从纳入研究中提取以下生物标志物数据:实验室品牌、标志物类型(细胞、蛋白质、DNA、RNA等)、检测技术、与细胞学或膀胱镜检查相结合的必要性、SCC检测能力、研究设计和水平证据、生物标志物性能(敏感性、特异性、PPV 和 NPV)、患病率、与同一人群中的细胞学性能(如果可用)的比较以及成本。
目前的研究设计(已发表数据的范围审查)不需要进行质量评估,也不需要获得伦理委员会的批准。没有进行累积分析,只进行了叙述性综合。
MEDLINE 和 Cochrane 图书馆搜索确定了 1092 项符合条件的研究;其中256例与神经源性膀胱患者的膀胱镜检查和细胞学检查有关。去除53条重复记录后,筛选出203篇文章,评估纳入34篇,最终纳入评价19篇。同样,在 1092 项符合条件的研究中,836 项与膀胱癌的生物标志物相关,去除 397 条重复记录后,筛选出 439 篇文章,43 篇评估纳入,最终纳入本综述 33 篇(图 1)。
少数作者评估了神经源性膀胱患者(主要以 SCI 患者为代表)的膀胱镜检查和尿细胞学检查的表现。不幸的是,只有低水平的证据(4 级)或回顾性研究可用,而且大多数时候它们不是为测试性能评估而设计的(表1)。
哈米德等人报告了对 32 名患者进行的年度膀胱镜检查和活检筛查方案的失败,平均随访时间为 12 年。未检测到膀胱肿瘤[ 13 ]。此外,西雅图的一项年度膀胱镜检查项目报告称,神经源性膀胱和留置导尿 10 年或以上或有 5 年或以上吸烟史的患者在 6 年的随访中未发现癌症;然而,4 名患者在同一时期患上了癌症 [ 14 ]。对 2003 年 1 月至 2008 年 12 月 262 名 SCI 患者的膀胱镜检查结果进行的单中心回顾性研究未发现任何膀胱癌 [ 15 ]。此外,其他 5 项研究 报道了一种膀胱镜筛查方案,其敏感性为 33% 至 100%,特异性为 87%。关于膀胱镜检查的诊断性能,5 项研究 报告的敏感性范围为 0 至 83%,其中一项报告的特异性为 31% 。
关于尿细胞学的筛查性能,2 项研究 [ 7 , 23 ] 在一项研究中报告了 0% 和 5% 的敏感性和 92% 的特异性 [ 16 ]。在一项为期 1 年的细胞学和活检监测计划中,包括 81 名留置导尿管超过 10-15 年的 SPI 患者,未检测到膀胱癌 [ 24 ]。此外,15例活检诊断为鳞状化生的患者中有10例在尿液中发现了鳞状细胞。关于尿细胞学的诊断性能,5 项研究报告敏感性为 0-100%,其中两项报道的特异性范围为 43% 至 98%。
在对 18 项研究进行累积分析的系统评价中,Gui-Zhong 等人。据报道,对于神经源性膀胱患者的筛查和诊断,膀胱镜检查和尿细胞学检查的敏感性分别为 64% 和 36% [ 19 ]。在另一篇评论中,Alimi 等人。据报道,在诊断队列中,膀胱镜检查的敏感性为 27-81%,尿细胞学检查的敏感性为 0-72%,膀胱镜检查的特异性为 54%,尿细胞学检查的特异性为 100% [ 27 ]。关于膀胱癌筛查,他们报告膀胱镜检查的敏感性为 0%,尿细胞学检查的敏感性为 71%,膀胱镜检查的特异性为 62-90%,尿细胞学检查的特异性为 92-97% [ 27]。尽管如此,两项研究都得出结论,缺乏数据来正式支持在该人群中使用这两种工具筛查膀胱癌的建议。不幸的是,没有研究评估筛查计划的成本(表2)。
正在开发新工具以提高膀胱癌诊断的准确性,改进低风险和高风险肿瘤的检测,更好地检测非侵入性和侵入性肌肉膀胱癌,提出细胞学和/或膀胱镜检查的替代方案,并预测膀胱癌随访期间的复发和进展阶段。已经描述了许多潜在的生物标志物,它们可以检测与癌症发展/进展有关的基因组突变、蛋白质表达以及尿液或血液中的表观遗传或蛋白质变化。表3介绍了本范围审查中包含的已获得 FDA 和/或 CE 批准的主要尿生物标志物。纳入的大多数研究都具有高水平的证据,因为它们是系统评价或使用前瞻性收集的尿液样本的临床研究。
VisioCyt®将肿瘤细胞的荧光生物标志物与在巴氏染色和荧光后使用经典尿细胞学方法获得的图像的深度学习算法相结合。根据 2015 年的形态学 Paris 分类 [ 28 ] 和/或非典型细胞的膜周荧光,当检测到肿瘤尿路上皮细胞的存在时,该测试即为阳性。通过双重检查白光和荧光的结果,将荧光的自动检测与深度学习算法相结合,有望提高尿细胞学的敏感性。两项研究评估了这项技术的发展和可行性 [ 29 , 30 ]。勒布雷特等人。据报道,VisioCyt®的敏感性 (Se) 为 85%,特异性 (Sp) 为 81%,NPV 为 64%,而尿细胞学报告的 Se 为 43%,Sp 为 100%,NPV 为36%,在膀胱癌患病率为 75% 的人群中 [ 30 ]。尿细胞学 100% Sp 由无癌患者的纳入标准(细胞学和膀胱镜检查阴性)解释。他们观察到低级别肿瘤检测的重大改进(Se 77 vs 26.3%)。不幸的是,由于这是一项可行性研究,因此仅包括移行细胞癌 (TCC) 患者。该测试依赖于尿细胞学,尚未在患有泌尿系统感染的患者身上进行测试。此外,公认的是,在神经源性膀胱患者中,SCC 型膀胱肿瘤的比例更高。因此,需要进一步的临床研究来验证这种生物标志物的临床益处,特别是遵循纵向设计,包括一般人群和神经源性膀胱患者。我们建议将 VisioCyt ®归类为 B 组生物标志物。
Xpert®Bladder 基于线性回归模型区分阳性和阴性膀胱癌样本,该模型考虑了使用 RT-PCR 对尿液样本确定的五种 mRNA 的表达水平:ALB1、CRH、IGF2、UPK1B 和 ANXA10。它具有快速检测的优势,独立于尿细胞学,可以很好地检测低级别和高级别肿瘤,对先前的卡介苗 (BCG) 治疗和膀胱过度反应史不敏感 [ 31 ],并预测未来的恶性肿瘤(如果阳性,则为 2.6)[ 32 ]。不幸的。
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