由于肿瘤相关钙信号转导器 2 (Trop2) 在多种实体瘤中表达,因此在抗体-药物缀合物设计中,肿瘤相关钙信号转导器 2 (Trop2) 已被用作细胞毒性药物进入细胞的转运门。然而,Trop2本身在乳腺癌进展中的具体作用仍不清楚,针对Trop2的小分子尚未见报道。筛选针对Trop2的小分子,揭示其药理作用和分子作用机制。通过细胞膜色谱法鉴定了靶向 Trop2 的小分子,并通过细胞热位移测定和点突变分析进行了验证。我们使用RNA-seq、人包皮成纤维细胞 (HFF) 衍生的细胞外基质 (ECM)、Matrigel 滴侵袭试验、集落形成试验、异种移植肿瘤模型、4T1 原位转移模型和 4T1 实验转移模型研究了 Trop2 的药理作用。使用免疫沉淀、质谱、免疫荧光、免疫组织化学和蛋白质印迹确定分子机制。在这里,我们鉴定了作为Trop2的,并证明了BD在乳腺癌中的抗转移作用。值得注意的是,Trop2 的 Lys307 和 Glu310 残基是 BD 结合的关键位点。从机制上讲,BD 通过阻断 Trop2/β-catenin 正环的形成来抑制 Trop2 诱导的癌症转移,其中 Trop2/β-catenin 复合物阻止 β-catenin 通过泛素-蛋白酶体途径被降解。BD引起的不稳定β-catenin减少核易位,导致Trop2转录减少,上皮间质转化(EMT)过程逆转,并抑制ECM重塑,进一步抑制癌症转移。此外,BD 对肺转移定植的抑制作用以及 BD 对延长生存期的有益作用在 4T1 实验转移模型中得到了验证。这些结果支持 Trop2 通过稳定 Trop2/β-catenin正环中的 β-catenin而在乳腺癌中发挥促肿瘤作用,并表明 Bruceine D 作为 Trop2 抑制的有希望的候选者。
鸦胆子苦素D(BD)是一种类甾体化合物,从鸦胆子的种子中纯化所得,用于治疗炎症、疟疾和疣。最近的研究表明,BD具有多种生物学作用,包括抑制帕金森病、治疗溃疡性结肠炎和预防多种癌症类型的进展,如肺癌、肝细胞癌、胰腺癌、骨肉瘤、慢性粒细胞白血病和乳腺癌。尽管研究报告了BD的抗癌潜力,但尚未探索Trop2和BD在癌症中的联系。在这项研究中,BD被确定为Trop2,BD通过消耗Trop2/β-catenin复合物在癌症中发挥抗肿瘤作用,该复合物可防止β-catenin通过泛素蛋白酶体途径降解。
6、BD破坏了Trop2/β-catenin复合物,并导致乳腺癌中β-catenin通过泛素-蛋白酶体途径降解
综上所述,作者发现BD通过靶向Trop2抑制乳腺癌肿瘤生长和转移,并抑制其肺转移。BD结合到Trop2的Lys307和Glu310残基上,耗尽Trop2/β-catenin复合物,导致β-catenin降解。总的来说,研究为乳腺癌治疗提供了极具价值的新观点(图9)。
18新利官网