2017年毕业于美国伊利诺伊大学芝加哥分校医学与生物工程学院,负责公司创新药物研发项目的靶点验证和临床前评价,糖尿病个性化管理和诊疗的算法模型开发,以及学术合作平台管理等工作。多次参与完成国家及上海市相关科研课题工作,具有7年以上的生物医药及生物医学大数据行业项目研究经验。作为共同发明人参与了多项计算机软件著作权以及专利的撰写和申报。
[ 摘要 ]利用连续血糖监测(CGM)技术实时监测血糖水平,有助于更好地实现血糖管理,进行“精准控糖”。血糖目标范围内时间(TIR)作为 CGM 的衍生指标,成为衡量血糖控制和改善的新兴标准,并在近年逐步被纳入国内外糖尿病防控指南。TIR 可以提供包括高血糖、 低血糖及血糖波动在内的更全面、更细致的血糖信息,与糖化血红蛋白等传统血糖指标互为补充,更好地反映糖尿病患者血糖控制状况以及多种糖尿病并发症的疾病风险。综述 CGM 技术在糖尿病管理中的应用与发展,探索血糖评估新指标 TIR 赋能糖尿病管理的内涵和 临床实用性,旨在为进一步优化糖尿病患者的血糖控制提供参考。
糖尿病是一种影响全球数亿人口的慢性代谢性疾病。最新流行病学调查显示,我国糖尿病患病率已达 12.8%,糖尿病防治形势严峻[1]。血糖监测始终贯穿于糖尿病综合管理的全程中,血糖监测的结果是评估糖尿病患者血糖状态,指导生活方式干预,制定或调整降糖治疗方案的重要依据。自 19 世纪尿糖检测的开创性糖代谢监测方法诞生以来,血糖监测领域在过去 100 年里取得了重大进展,从传统的自我血糖监测(self-monitoring blood glucose,SMBG)出现,至糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c,HbA1c),再到当下发展迅速的连续血糖监测(continuous glucose monitoring, CGM),血糖监测技术不断向精准、便捷、微创或无创、智能化的方向发展,推动糖尿病管理效能的提升。本文就 CGM 技术在糖尿病管理中的应用与发展进行综述,为精准血糖管理提供科学依据。
SMBG 一直是糖尿病患者日常血糖监测的主要手段,通过对餐后血糖(postprandial plasmaglucose,PPG)和空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)的监测,帮助糖尿病患者进行有效的生活方式管理和药物调整,从而改善临床结局和生活质量。尽管 SMBG 是目前血糖监测的标准方法,但仍存在一定的局限性。重复的 SMBG 往往给患者带来痛苦和不便,不利于患者长期依从,且 SMBG 仅提供单一“时间点”的血糖数据,难以检测到隐匿性低血糖或高血糖,无法反映峰值和谷值等血糖变化的全貌和细节,不能充分有效地用于糖尿病并发症的预防和管理。此外,SMBG 检测结果的准确性易受人为操作和血糖仪设备的影响,例如血糖仪或血糖试纸使用不当、仪器校准不当、血糖仪故障等[2]。
HbA1c 是衡量过去 8~12 周平均血糖状况的常用指标,也是被公认为评价血糖控制的核心指标,可作为糖尿病诊断、并发症风险预测、降糖疗效评估的重要依据。然而,HbA1c 并不能反映即刻血糖水平,也不能反映血糖波动以及实时高血糖和低 血糖发生情况[3]。事实上,具有相似 HbA1c 水平的患者可能呈现明显不同的血糖变化模式。此外,HbA1c 检测结果易受与血糖无关因素的影响,包括贫血、妊娠、血液透析、大量失血、血红蛋白异常疾病、等[2]。
CGM 被认为是糖尿病患者血糖控制的理想监测方式,通过动态监测皮下组织间液的葡萄糖浓度间接反映血糖水平,可提供全天血糖水平变化的完善数据参数,展现连续、全面的血糖变化图谱,发现不易被传统血糖监测方法所探测到的隐匿性高血糖和低血糖,有效覆盖 SMBG 和 HbA1c 的监测 “盲区”[4]。CGM 临床应用初期主要因其能够灵敏地监测低血糖发生被广泛应用于 1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者的血糖监控和管理中,后随着设备的更新和普及被逐渐应用于2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的血糖管理中。目前 CGM 共分为 3 类,即回顾性 CGM、实时 CGM(real-time CGM,rtCGM)及扫描式 CGM (intermittently scanned CGM,isCGM),临床医生可依据不同 CGM 的特点及适用人群,帮助患者选择合适的类型使用。
随着 CGM 技术的不断革新,新的 CGM 设备从精度、舒适度、传感器寿命、高/低血糖预警功能等方面均有很大改善,为糖尿病患者的血糖控制带来了灵活性和便利性,从而改善了患者满意度以及对 CGM 使用和药物治疗的依从性[2],同时也推动了 CGM 在糖尿病管理中的广泛应用,2020 年 CGM 被 美 国 糖 尿 病 学 会(American Diabetes Association, ADA)推荐扩展应用于 T2DM 患者的血糖管理[5]。最新公布的 2023 版 ADA《糖尿病医学诊疗标准》[6]中,CGM 首次被纳入以患者为中心的血糖管理决策环,在血糖管理中的地位获得进一步提升。
CGM 自问世以来积累了大量的研究数据和临床使用经验。CGM 产生的血糖数据对于指导糖尿病患 者平稳控糖、降低低血糖和血糖变异性、改善临床结 局、提高治疗满意度等方面均存在益处。与 SMBG 相比,采用 CGM 的 T1DM、T2DM 患者 HbA1c 分 别降低 0.5%(P<0.001)和 0.4%(P = 0.02)[7-8]。Karter 等[9]研究显示,采用 CGM 能带来更积极的 HbA1c 改善,血糖达标(HbA1c<7%)率可提高 9.6%。在 T1DM 确 诊 后, 尽 早 启 动 CGM 有利于 HbA1c 持续改善[10]。其他临床研究也报告了类似结论,涵盖了不同的人群类别,包括从儿童到, 从 T1DM、T2DM 到妊娠期糖尿病患者[11]。
CGM 在降低低血糖发生率方面较 SMBG 更为 有效,尤其对于使用胰岛素或磺脲类药物治疗致低血糖风险较高的 T2DM 患者[12]。多项针对 rtCGM 的真实世界研究表明,糖尿病患者的低血糖或严重低血糖事件显著减少[13-14]。CGM 还有助于及时识别门诊无症状低血糖[15],降低院内复发性低血糖[16],减少长期低血糖的潜在危害;同时适度减少低血糖恐惧,增强降糖治疗信心,继而降低低血糖的发生风险[17]。
CGM 在降低儿童、血糖变异性方面发挥着重要作用。近期一项针对 227 例 T1DM 儿童的多国、前瞻性、观察性、真实世界队列研究结果显示,CGM 组 患 者 的 血 糖 变 异 系 数(coefficient of variation,CV)显著小于 SMBG 组(39.1% vs46.8%,P<0.001)[18]。另一项在 T1DM 学龄前儿童中开展的队列研究表明,CGM 的使用与 5 年随访期间血糖变异性降低有关,具体表现为使用 CGM 期间平均血糖标准差和 CV 均显著减少[19]。一项涉及 23 个欧洲糖尿病中心的随机对照试验显示, 与 SMBG 相 比, 使用 CGM 可显著减少 T1DM 的平均血糖波动幅度、血糖标准差、CV、低血糖指数、血糖风险指数,提示血糖变异性改善有利于糖尿病患者的整体血糖控制以及远期并发症的预防[20]。多项研究表明,应用 CGM 能显著降低 T1DM 和 T2DM 患者的糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)、高血糖高渗状态、低血糖昏迷等急性并发症的发生率[21]。一项针对 7.4 万例糖尿病患者的大型回顾性研究显示,启动 CGM 后因糖尿病急性并发症引起的住院事件发生率显著下降 (T1DM、T2DM 患者分别降低 49.0%、39.4%),其中因低血糖昏迷至少住院 1 次的患者比例降低 35.7%,因 DKA 住院的比例降幅高达 50% 以上[22]。此外,带警报的 CGM 还可以提高糖尿病患者及糖 尿病患儿父母对治疗的满意度[7,23]。
自 新 型 冠 状 病 毒 感 染(corona virus disease 2019,COVID-19)在全球范围大流行以来,糖尿病合并 COVID-19 患者的隔离需求给住院和门诊环境中的血糖管理带来了新的挑战。在此新形势下, CGM 应用于糖尿病管理具有明显优势。据报道,COVID-19 期间武汉雷神山医院建立了基于 isCGM 监测和云平台联网系统的血糖监测及管理新模式,实现了远程血糖管理,降低了医务人员暴露风险[24]。COVID-19 疫情后,对于感染 COVID-19 需要居家隔离的糖尿病患者,通过 CGM 实施远程医疗是可行的,依然能帮助患者有效控糖[25-26]。
CGM 提供的丰富血糖数据催生了许多评估血糖水平的新指标,为实现全面血糖控制和优化糖尿病管理提供了重要的参考依据。2017 年,国际糖尿病先进技术与治疗大会制定了 CGM 国际共识,首次推荐了 14 个参数作为 CGM 标准化报告中的核心指标[27]。2019 年,ADA 专家小组在此基础上进行简化,最终选择在临床实践中具有较大实用价值的血糖高于目标范围时间(time above range, TAR)、 血 糖 目 标 范 围 内 时 间(time in range, TIR)、血糖低于目标范围时间(time below range, TBR)等 10 个核心 CGM 指标纳入指南推荐[28],并沿用至今(见表 1)。
在 CGM 衍生的指标中,TIR 由于其简单直观和可操作性,在糖尿病临床护理与治疗中具有较高的应用价值。TIR 定义为 24 h 内血糖在目标范围内 (通常为 3.9 ~ 10.0 mmol· L-1)的时间或所占的百分比,通过反映平均血糖水平和血糖波动,实现对整体血糖控制水平的完整评价,弥补 HbA1c 等传统血糖监测指标的不足。2017 年,CGM 国际共识首次建议在临床研究中,TIR 也应作为糖尿病控制的重要报告指标[27];2020 年,ADA 指南正式纳入 TIR 作为血糖控制评估指标[5];2020 年版《中国 2 型糖尿病防治指南》、2021 年 ADA 指南均明确推荐 TIR 作为糖尿病患者血糖控制目标之一[28-30]。第 83 届 ADA 年会上,来自阿姆斯特丹大学医学中心的 Snethage 等[31]报告了一项横断面研究成果,从病理生理学角度证实了 TIR 作为血糖控制指标的可靠性。该研究纳入 500 例 T1DM 患者,测量餐后尿 C 肽/肌酐比值(urinary C-peptide/creatinine ratios, UCPCR)作为残余 β 细胞功能的标志物,结果显示,较高水平的 UCPCR 与 TIR 升高显著相关(r = 0.330,P<0.001),在校正性别、年龄、血糖和糖尿病病程后,该关联仍然显著,这也提示基于 CGM 的 TIR 同时能反映糖尿病患者 β 细胞功能状态,为临床诊疗提供更为全面的患者信息。TIR 控制目标应视糖尿病患者具体情况进行个体化设定,一般推荐 TIR>70%,TIR 升高则意味着高 / 低血糖事件减少,有利于改善糖尿病相关结局。
作为一项血糖评估新指标,TIR 的引入对优化糖尿病管理具有重要意义。越来越多的研究明确了 TIR 的应用优势,包括评估整体血糖状况,预测多种糖尿病急、慢性并发症的发生 / 发展风险等,为糖尿病患者临床结局和糖尿病卫生经济学成本效益的改善提供了新的视角。
3.2.1 TIR 与糖尿病急性并发症据报。
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