我国糖尿病患病人数居全球首位,糖尿病防治任重道远。随着科技的进步,越来越多的新型降糖药物问世并进入临床应用,但是,即使降糖手段愈来愈丰富,血糖达标率也不容乐观——研究显示,我国已接受治疗的糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)达标率仅为50.1%。正确、合理应用诸多降糖药物对于提升患者达标率十分重要。
若临床遇到基础胰岛素治疗不佳且伴糖尿病并发症,如冠心病、血脂异常等糖尿病患者,你可有解答之法?让我们跟随新乡医学院第一附属医院朱云峰教授一探究竟!
现病史:半年前出现多饮、多尿,12小时前患者活动后出現胸闷,持续约20分钟,无疼痛,无呼吸困难,急来诊,查心电图:心肌缺血,空腹血糖 (FPG) :11.2mmol/L,总胆固醇 (TC) :7.2mmol/L,三酯 (TG) :4.32mmol/L,现为治疗入我院。门诊以“2型糖尿病,冠心病”收住我科,发病来,神志清,精神可,睡眠及饮食可,大小便无异常。
既往史:有高血压病史2年余,最高达160/100mmHg,间断口服药物治疗,血压控制不详,无肝炎、结核等传染病史,无药物过敏史。
注 PPG:餐后血糖;LDL-c:低密度脂蛋白胆固醇;HDL-c:高密度脂蛋白胆固醇;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天门冬氨酸转氨酶;24小时尿蛋白:正常水平在150mg/24h以下;Na:钠离子;K:钾离子;CI:氯离子。
既往降糖治疗为:甘精胰岛素14u qn;利格列汀5mg qd;阿卡波糖50mg tid,整体治疗依从性差,FPG、PPG均未达标,以PPG升高更为明显 (PPG 9.8mmol/L、FPG 14.5mmol/L) ,HbA1c8.8%,病程期间未规律治疗及监测血糖,但未发生低血糖。结合患者具体情况,考虑优化降糖方案为起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液12剂量单位晨起1次,在随访过程中调整用量,主要基于以下两方面考虑:
《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[1]指出,基础胰岛素 (±口服降糖药) 规范治疗3个月以上HbA1c仍未达标的患者,可考虑联合治疗,如联合胰高糖素样肽‐1受体激动剂 (GLP-1RA) 。研究显示[2],基础胰岛素治疗 (甘精胰岛素等) 控制不佳患者,在联用GLP-1RA后,HbA1c相对于基线%,且低血糖事件发生率低。
美国糖尿病协会 (ADA) 2023年指南中将基础胰岛素联合GLP-1RA治疗制剂(如德谷胰岛素利拉鲁肽注射液)分类为降糖效果非常高的降糖药物[3]。DUAL I中国研究[4]显示,在中国2型糖尿病 (T2DM) 患者中,德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗可明显改善HbA1c、七点血糖谱及体重控制。
患者既往治疗方案复杂 (注射+口服) ,依从性差,更换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液后,只需要一支笔、每日一次注射,且不受进餐影响[5],即可达到全天血糖控制的目的,大大简化患者既往治疗方案,有利于提高患者治疗依从性,利于血糖控制。
同时,T2DM起始德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗,以及后续剂量调整相对简单[5,6],从基础胰岛素治疗转换,建议德谷胰岛素利拉鲁肽注射液起始剂量不超过16剂量单位, 后续剂量调整遵循个体化原则,根据自我血糖监测的 FPG水平每周调整1~2次,直至FPG达标。
该例患者既往应用基础胰岛素+口服降糖药治疗不佳,面对这种情况,您在临床上是如何优化降糖方案的呢?具体是如何选择的呢?
结合患者特点进行方案的制定,首先,患者为中老年女性,病史只有半年左右;其次,患者合并高血压、高血脂,伴有心血管系统症状,怀疑冠心病;既往应用口服降糖药和基础胰岛素,但血糖控制并不佳HbA1c8.8%。
基于对患者病情的判断,控糖为第一要义。从个体化角度评判,建议控糖目标设置为HbA1c7%。在没有低血糖的情况下,建议HbA1c控制在6.5%以下。
如何才能实现降糖目标?建议在生活方式干预的基础上结合降糖药物,对于HbA1c8.8%的患者,既往方案(口服降糖药+基础胰岛素)并没有实现血糖的良好控制,因此需要修正/改变患者降糖方案。该患者要想血糖达标,可采取以下几个手段:
➤增加口服降糖药,我们可以考虑钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2i)。但是该患者尿糖3+,如果没有实现整体血量下降的情况下,直接加用SGLT-2i,可能导致酮症酸中毒。在目前的情形下,患者适合在降糖后加用这类口服降糖药。那联合其他口服降糖药可以吗?如磺脲类药物。磺脲类药物的缺点是长期服用容易体重增加,后导致血压、血脂控制困难。同时,对有心血管高危因素的患者而言,尚无研究证实磺脲类药物可减少心血管事件的发生。由此可见,磺脲类药物也不是理想的选择。
➤在如此情况下,增加胰岛素等注射类药物仍然是主要手段。第一,可增加胰岛素剂量;第二,可更换注射药物的种类,包括增加GLP-1RA类药物或者应用基础胰岛素GLP-1RA联合制剂。对于该患者,其基础胰岛素用量偏小,增加胰岛素的剂量能够在一定程度上实现血糖下降,但是主要降低的是FPG和餐前血糖,对PPG影响相对较少,这就意味着可能会存在血糖波动。同时,我们还不希望患者因胰岛素剂量的增加,而出现低血糖或体重增加等不良反应。因此综合考虑以后我们为患者选用基础胰岛素GLP-1RA注射液。
GLP-1RA类药物国内已经被应用多年,部分GLP-1RA被证实能够带来心血管事件减少、体重获益等一系列降糖以外的优点。但是这类药物如果单独应用的话,往往会有比较明显的胃肠道反应,包括恶心、食欲减退、便秘等,且可能具有剂量依赖性。为了使患者血糖平稳、胃肠道反应减少,基础胰岛素GLP-1RA注射液——德谷胰岛素利拉鲁肽不失为治疗选择之一。
德谷胰岛素利拉鲁肽将基础胰岛素类似物(德谷胰岛素)与GLP-1RA(利拉鲁肽)两种药物联合,能够增效减副——加强降糖效果,提高HbA1c达标率,减少胰岛素治疗带来的低血糖和体重增加风险,并帮助简化治疗方案,提高患者治疗依从性,进一步利于后续血糖控制[6]。其中,德谷胰岛素发挥平稳的降糖作用;利拉鲁肽可以血糖依赖性地增加内源性胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,减少能量摄入,有效发挥降糖和减重作用,与胰岛素联用时可显著减少胰岛素的用量[6]。
观察患者应用德谷胰岛素利拉鲁肽的治疗效果,我们可以看到基础胰岛素剂量在减少,出院时为14个单位,在此情况下,患者的空腹和餐后血糖仍保持下降状态,且没有发生低血糖、胃肠道副作用发生较少。由此可见,为患者选择德谷胰岛素利拉鲁肽是一适合方案,且也达到了我们预期的基本目标。
T2DM发病机制复杂,患者个体特征各异,对于治疗需求也有所不同,德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在临床应用中优势体现在何处?我们该如何为T2DM患者制定个性化降糖方案?
T2DM为异质性疾病,每位患者血糖升高的原因和主要机制大多不一样。部分患者发病机制以胰岛素缺乏为主,所谓的胰岛素缺乏是我们自身分泌的胰岛素量不足以控制血糖水平,或是胰岛素分泌模式发生变化,需要快速分泌胰岛素时不能快速分泌,导致PPG升高。
部分患者发病机制以胰岛素抵抗为主。所谓胰岛素抵抗指有一定量的胰岛素,但是机体对胰岛素的反应降低。造成胰岛素抵抗最重要的成因是体重增长,而补充外源性胰岛素的缺点是体重增加,体重增加后,胰岛素抵抗反而会加重,导致血糖控制更加困难,由此形成恶性循环。因此,对于T2DM两个最基本的发病机制,胰岛素不足和胰岛素抵抗,在治疗过程中我们要两者兼顾。
当然T2DM发病机制可不远止胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗两方面因素,现在对于糖尿病发病机制认识有不同学说,如糖尿病的八重奏,主要包括胰岛β细胞(胰岛素分泌减少),胰岛α细胞(胰高糖素分泌增加),胃肠道(肠促胰岛素效应减弱),肝脏(胰岛素抵抗,肝糖生成增加),脂肪细胞(脂解作用增强),肾脏(葡萄糖重吸收增加),骨骼肌(葡萄糖摄取减少),大脑(神经递质功能紊乱,食欲失调)。
不同机制分别在不同患者中占比多少仍尚未可知,目前医学上仍缺乏良好的手段对每位患者进行精准分型,往往需要根据整体情况,由医生进行分析判断。
因此在治疗时,一方面我们要考虑到补充胰岛素,尤其是对那些病程比较长、比较瘦、胰岛功能比较差的患者;对于比较胖的患者,要考虑到胰岛素抵抗改善的问题,同时也要兼顾到肝脏、肾脏、摄食中枢等对糖尿病整体发病的影响。由此可见,糖尿病患者往往需要多个药物联合应用。
随着病程延长,胰岛素抵抗可能变化不是特别大,但是T2DM患者发病后,胰岛功能是逐渐丢失的,因此病程较长的患者往往都需要补充外源性胰岛素。但是就像我们刚才提及的,外源性胰岛素补充虽然能带来良好的血糖控制,但是其带来的不良风险也是不容忽视的。而德谷胰岛素利拉鲁肽注射液能够带来减少胰岛素用量、减少血糖波动、减少低血糖风险的“利弊互相补充”的效果。
根据目前的糖尿病指南,糖尿病患者的具体药物选择,除了要考虑到作用机制不同,也要考虑到糖尿病患者并发症和合并症的发生风险,尤其是患者有没有合并动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或ASCVD高危因素。同时,在临床实践中也要考虑药品的可及性,也就是患者容不容易获得药物,药物价格如何?使用起来是否方便?还要考虑患者文化程度、经济条件、工作情形以及生活习惯。
面对每一位患者,我们要与患者积极进行沟通,对患者病情进行分析,以患者为中心确定个体化治疗方案,助力患者能够最大程度从治疗中获得益处。在此情形下制定的方案,患者能够更好地配合,实现良好的自我管理,依从性较好。
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