创新药的本质是解决未被满足的临床需求,创新药的发展与疾病谱的变迁互为因果:一方面疾病谱的变迁导致创新药向特定领域发展,另一方面创新药的发展又使相关疾病被有效控制,使预期寿命延长的同时带来了在高龄人口中更容易产生的疾病(aging-relateddisease),从而改变了原有的疾病谱。
1940年代青霉素的发现,使得肺结核、恶性细菌感染等曾经的不治之症被有效控制,人类平均预期寿命从60岁向70岁迈进,彼时心脑血管疾病成为死亡率最高的疾病;
1970年代末期开始,普利类等降压药、他汀类等降脂药、氯吡格雷等抗凝药的陆续研发上市,使得绝大多数心脑血管疾病被有效控制,人类平均预期寿命从70岁向80岁迈进,恶性肿瘤死亡率逐步提高。
免疫疗法、细胞治疗的面世,使癌症变成慢性病成为可能,人类平均预期寿命有望从80岁提高到90岁,即时阿兹海默病可能成为制约人类预期寿命进一步提高的主要因素。
可以看出创新药的主线是攻克致死性疾病延长预期寿命,以延长预期寿命为目的产生了一系列伟大的品种。
支线是随着预期寿命的延长,白内障、类风湿关节炎、湿性黄斑病变等老年疾病发病率逐步提高,以改善患者生活质量为目标也可以产生大品种,例如全球销售额第一位的修美乐以及国内投资者比较熟悉的康柏西普。
疾病谱的变化同样深刻的影响了药企研发的方向,从下图可以看出新药上市数量在1990年代达到高峰,随后随着心脑血管疾病基本被控制,癌症领域研发未产生重大突破,进入新千年之后美国FDA批准新药数量在下降;
从FDA批准新药按治疗领域分类也可以看出,60、70年代新上市的抗感染、剂创新药数量还比较多,80年代后新药数量极少,说明该领域现有的药物已经基本满足临床需求,大幅优于现有药物的创新药出现概率较低。
治疗心脑血管领域的创新药数量一直较多,70年代末期开始至90年代达到上市高峰;抗肿瘤药物新药数量在90年代之前都较少,因为当时主要以广谱的化疗药物为主,2000年之后,受益于小分子靶向药与单抗类药物,抗肿瘤新药数量加速上升,目前已经成为获批数量最多的病种。
除了根据治疗领域对创新药进行划分,我们也试图从另外一个维度去分析什么样的创 新药最有希望成为大品种。我们认为根据临床治疗效果,可以分为两种突破性创新药:
下面我 们罗列了赛诺菲的甘精胰岛素(来得时 Lantus)与 Gilead 的索非布韦/Harvoni 上市以 来的销售情况,Lantus 上市以来累计销售额超过 500 亿欧元,索非布韦+Harvoni 上市 以来累计销售额超过 480 亿美元,考虑到时间与折现,可能治不好的慢性病反而是比可治 愈疾病更优的商业模式。
从最开始的溃疡类药物到降血压类药物、降糖类药物、降脂类药物,慢性疾病类药物是榜单上的常客,索非布韦等猛药往往成为昙花一现。另外90年、2000年畅销药还以心脑血管类创新药为主,2010年以后肿瘤类创新药逐渐成为主角。
结合历史数据我们认为一个病种从绝症向慢性病转换时,最容易产生重磅炸弹药物。因为绝症到慢性病的过程,是一个存量患者扩容的过程。假设某绝症每年发病人数200万(假设该数值不变),患者带病生存期中位数为1年,则每年市场规模大约为200万人左右。
若产生突破性创新药,患者使用后带病生存期从1年提高到8年,则存量患者将从200万扩容8倍达到1600万人。
虽然治疗慢性疾病的创新药从经济利益上来看优于治愈疾病的创新药,但我们认为这并不会导致药企之间达成默契,而刻意不去研发颠覆性的创新药,因为药企彼此之间的博弈使药企进入囚徒困境,只要基础技术积累到一定程度有望产生颠覆性的药品,哪怕自己不去研发,也会有其他的药企去进行研发。
下面一个简单的例子,假设A药厂、B药厂平均瓜分某一疾病市场,该疾病现有疗法下患者带病生存期为7年,每年新增患者人数20万人,年化治疗费用1万元/人;若二者有一家做出创新药,一年之内治愈,因为垄断所以定价为5万元/人;若二者均做出创新药,一年内治愈,因为彼此竞争所以定价为2万元/人。存在以下博弈收益矩阵。
可以推算出,A与B药企都选择做创新药是该博弈模型的纳什平衡,药企间的不断竞争,推动创新药研发不断发展,开发从慢性病到治愈类的创新药。
此外还有一类对原有药物进行改良的创新药,例如PCSK9之于他汀,GLP-1之于胰岛素,其爆炸性不如我们提到的从绝症到慢性病、从慢性病到治愈这两类突破性创新药,但是基于庞大的用户基数有可能会有客观的收入,这里不做展开分析。
1. 创新药与疾病谱变迁互为因果,主线是人类预期寿命的延长,支线是改善老年疾病患者的生活质量
2. 创新药分为两类:从绝症到慢性病,从慢性病到治愈。其中重磅炸弹药物往往出现在从绝症到慢性病这一领域。
我们认为完整的创新药研发周期由4部分组成,可持续40-50年,核心驱动力是大病种被治愈或有效控制,具体可以分为技术积累期、研发突破期、销售黄金期、衰退期。
我们总结了上一轮以攻克心脑血管、糖尿病为驱动的创新药周期,大周期之下又存在着部分病种的被治愈的小周期(索非布韦等),以及以改善生活质量为目标的药物小周期(质子泵、阿达木单抗、康柏西普等)。
1953年,沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构,开启了分子生物学时代。从此遗传学、生物学研究深入到分子层次,分子病理学的建立促使病理学从细胞和亚细胞水平深入到从分子水平。
随着病理学研究的深入,许多长期未被认识的疾病的病因、发病机制被阐明,以生物靶点为目标的研发理念逐渐深入人心,我们将1950年-1970年这一段时间定义为技术积累期。
在此阶段许多著名的药物靶点被发现,如钙离子通道、H2受体、质子泵被发现和认识,为药物研发高峰期的到来打下基础。
从发现潜在靶点,到化合物筛选,再到最终上市可能需要20年左右时间。比如质子泵这一靶点最早于1967年被瑞典科学家Ivan发现,第一款质子泵奥美拉唑1988年才面世。
最近两三年大热门的免疫疗法PD-1,其对应的PD-1cDNA早在1992年就被分离发现了。技术积累期的一些看似不经意的基础研究工作,奠定了之后创新药研发大爆发的基础。
新靶点发现一般领先于新药发现十几年,属于先行指标,基础积累的投入更多来自于大学、政府等非盈利机构,是一个国家综合国力的体现,不过落后者可以通过跟随式创新坐享领先者的研究成果,如80年的日本制药工业以及2010年之后我国的制药工业。
伴随着基础技术积累到一定程度,研究成果开始产业化,经历了7-8年的临床实验之后,重磅药物开始集中上市,我们将1970年-1990年的这一阶段定义为研发突破期。
1977年,第一个ACEI类药物卡托普利上市,打开了高血压治疗的全新局面;同年,第一个H2受体阻抗剂雷尼替丁上市,标志着胃酸分泌过多第一次被有效控制,该药也在1986年成为历史上首个超过10亿美金销售额的重磅炸弹;
1982年,重组人胰岛素上市大幅降低了I型糖尿病患者的用药成。
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